编者按:在“新冠”霸屏的2020年,肾癌领域又有哪些关键词?双免治疗、免疫联合靶向、HIF-2α抑制剂、机器人手术……复旦大学附属中山医院郭剑明教授在本期“年度盘点”中指出,晚期肾癌的治疗格局正在不断洗牌,而早期肾癌的外科治疗技术也在精准、微创中继续升级。
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随着肾癌进入靶向和免疫治疗时代,晚期肾癌的一线治疗格局已发生明显改变,双免治疗或免疫联合靶向均已成为各大指南的一线治疗推荐。郭剑明教授指出,在过去的2020年中,多项临床研究结果的揭盲或更新为肾癌双免或免疫联合靶向治疗提供新的循证医学证据;一些新型靶点药物的问世,也为晚期肾癌患者带来新的治疗选择。
CheckMate-214是一项评价纳武单抗联合伊匹单抗(NIVO+IOI)对比舒尼替尼(SUN)一线治疗的大型3期研究,2020年ASCO-GU报道了研究的关键次要终点——IMDC中高危人群的OS。结果显示,双免治疗可显著延长患者中位生存(47.0 vs 26.6个月,HR 0.66,P<0.0001);ITT人群也有显著改善(NR vs 38.4个月,HR 0.72,P=0.0002)。

▲CheckMate-214研究中高危人群OS
此外,一些研究也探讨了双免治疗中的序贯策略,比如2020年ASCO报道的OMNIVORE研究,若纳武单抗一线治疗获得PR/CR(≥6个月),肿瘤再次进展时再恢复用药;而SD/PD患者给予联合伊匹木单抗的挽救治疗,可获得4%的ORR。另一项HCRNGU16-260研究的策略相似,NIVO序贯IPI的ORR为13%。
▼ 三项免疫序贯疗法的疗效汇总(非头对头)

KEYNOTE-426研究是一项对比帕博单抗联合阿昔替尼(Pembro+axi)与舒尼替尼一线治疗的大型3期试验。2020年ASCO更新了随访27个月的数据,结果显示PFS(15.4 vs 11.1个月,HR 0.71,P<0.001)、OS(NR vs 35.7个月,HR 0.68,P=0.001)、ORR(60% vs 40%)、DoR(23.5 vs 15.9个月)、CR率(9% vs 3%)等均有改善。
另一项免疫联合靶向一线治疗的大型3期研究CheckMate-9ER则在2020年ESMO大会上报道了最新数据,结果显示纳武单抗联合卡博替尼(NIVO+CABO)相较于舒尼替尼,同样可改善患者PFS(16.6 vs 8.3个月,HR 0.51,P<0.0001)、OS(NR vs NR,HR 0.60;P<0.001)、ORR(55.7% vs 27.1%)、DoR(20.2 vs 11.5个月)。
▼ 三项免疫联合治疗PFS和OS汇总(非头对头)

此外,其他免疫联合靶向的“CP”(组合)也在今年ASCO和ESMO等国际会议上均有报道,比如阿替利珠单抗联合卡博替尼一线治疗的COSMIC-021研究中,ORR和DCR分别达到了了53%和58%;“可乐组合”(帕博单抗+仑伐替尼)二线治疗的KEYNOTE-146研究中,ORR和mPFS分别为49%和11.9个月。
VHL基因失活可导致HIF-2α累积,从而激活下游的血管生成通路导致肿瘤发生。传统的治疗主要集中下游的抗血管生成,HIF-2α抑制剂(MK6482)为VHL相关肾癌提供了新的治疗策略。2020年ASCO-GU报道的后线治疗研究中,MK6482可为患者带来24%的ORR和11个月的PFS获益。2020年ASCO和ESMO相继报道的另一项2期研究中,MK6482一线治疗的ORR也达到了36.1%,其中91.8%的患者达到病灶缩小。目前,FDA已经授予MK6482治疗VHL疾病的孤儿药资格。

▲MK6482一线治疗2期研究的疗效数据
此外,乳头状肾细胞癌是临床上最常见的非透明细胞癌,其中1型多与MET基因驱动相关。近年来,针对MET的靶向药物也有新进展。2020年ASCO报道3期SAVOIR研究虽然未达到主要终点,但savolitinib相较于舒尼替尼也显示了具有临床意义的缓解率(27% vs 7%)。
在肾癌外科治疗领域,郭剑明教授从近几年尤其是过去的2020年中体会到,最大的变化是呈现“精准”、“微创”的特点。在药物系统治疗的保障下,一些转移性肾癌可以实现手术转化;在术中超声、达芬奇手术系统以及新的止血、缝合器械辅助下,越来越多肾癌患者可以实现保留肾单位的手术治疗。
准确的术前评估是实施外科治疗的重要前提,如RENAL,PADUA及C index等传统评分系统。但这些评分系统主要是基于基于国外数据提出的。复旦大学附属中山医院泌尿外科团队根据国人特征及临床经验,提出了肾癌手术评估的“中山评分”(ZS Score)。
该评分构成包括肿瘤的肾内最大径(Ri)、位置(L)、深度(D),具有简洁、实用、有效等特征,可准确判断肿瘤复杂程度和评估围术期预后,效果优于RENAL和PADUA评分。在ZS Score基础上,中山团队还改良和优化了不阻断肾动脉(零缺血)保留肾单位手术的评估系统,包括肾柱评分(NRC)和零缺血评分(ZII)等半定量和定量评估。

近年来文献报道和临床实践中涌现了越来多的评估方法,中国同道在肾癌精准评估方面也进行了更多探索。2020年4月,解放军总医院泌尿外科团队发表于《Cancer》的一项研究中,首次提出针对肾窦内肿瘤的手术难度评分系统(ROADS评分)。该评分系统利用混合现实及三维影像重建技术,可准确量化评估手术的复杂程度。
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