在2025欧洲肺癌大会（ELCC）上，北爱沙尼亚医疗中心肿瘤内科医生、欧洲肿瘤内科学会（EORTC）肺癌组成员、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）科学委员会成员Kersti Oselin作报告《小细胞肺癌的新型疗法和靶向治疗通路》，并接受《肿瘤瞭望》现场专访。

 

Kersti Oselin教授在报告中总结了小细胞肺癌（SCLC）治疗的最新进展，聚焦新型治疗策略与靶点，指出抗体药物偶联物（ADC）、T细胞激活疗法（如BiTE、TriTAC）和抗血管生成药物（VEGF抑制剂）是有望进入临床的疗法。

 

 

TROP-2靶向：TROPiCS-03试验中，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）二线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的客观缓解率（ORR）为41.9%，中位总生存（OS）达13.6个月（WCLC2024，OA04.04）。中国学者研究的TROP-2靶向ADC药物SHR-A1921也在既往经治ES-SCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，中位随访时间5.3个月时，在15例可评估肿瘤反应的患者中，ORR为33.3%，中位缓解持续时间（DoR）为4.4个月。在所有患者中，中位无进展生存（PFS）为3.8个月（WCLC 2024，OA04.05）。

 

B7-H3靶向：II期IDeate-Lung01试验中期分析显示，在12mg/kg和8mg/kg剂量组中，ifinatamab deruxtecan（I-DXd）治疗复发性转移性ES-SCLC患者的ORR分别为54.8%和26.1%，中位OS分别为11.8个月和9.4个月（WCLC 2024，OA04.03）。在I期ARTEMIS-001研究中，靶向B7-H3的ADC药物HS-20093采用8.0mg/kg剂量的ORR为61.3%，采用10.0mg/kg剂量的中位PFS为7.3个月（WCLC 2024，OA04.06）。

 

SEZ6靶向：I期首次人体研究显示，ABBV-011用于复发/难治性SCLC患者在1mg/kg剂量扩增阶段（n=40）的ORR为25%（Morgensztern et al.Clin Cancer Res 2024;30:5042–52）。

 

经治广泛期小细胞肺癌的ADC治疗数据

 

挑战：当前研究多为小样本、非对照试验，缺乏可以筛选患者的生物标志物，未能明确靶点表达水平与疗效的关联。

 

 

Delta样配体3（DLL3）是一种在小细胞肺癌中高表达的蛋白质，是T细胞介导最有前景的靶点。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是最早进入临床的DLL3靶向药物，这种ADC的临床研发已终止。其他靶向DLL3的新型药物包括双特异性T细胞接合剂（BiTE）和三特异性T细胞活化蛋白构建体（Tri-Tac）。DLL3也是CAR-T细胞治疗的主要靶点。

 

BiTE药物：Tarlatamab是一种靶向SCLC细胞上DLL3的BiTE药物。Ib期DeLLphi-303研究中，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为ES-SCLC一线维持治疗的中位PFS为5.6个月，9个月OS率88.9%（WCLC 2024，OA10.04）。Obrixtamig（BI764532）是另一款靶向DLL3的BiTE药物，目前处于临床开发阶段。

 

TriTAC药物：目前在SCLC治疗展现前景的药物包括HPN328（MK-6070）等。

 

小结：多种靶向DLL3的BiTE疗法正在临床开发中。细胞因子释放综合征是50%患者的主要治疗相关不良事件（TRAE），大多为1-2级且可控。

 

 

III期BEAT-SC试验中，化疗+阿替利珠单抗基础上加用贝伐珠单抗未显著改善ES-SCLC患者的OS（Ohe Y，et al.J Clin Oncol 2024;42(suppl):Abstr 8001）。

 

III期ETER701试验中，安罗替尼+贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）+依托泊苷/卡铂（EC）一线治疗ES-SCLC的中位OS达19.3个月，相比对照组（安慰剂+依托泊苷/卡铂）延长了7.4个月，显著降低死亡风险39%（Cheng Y et al.Nature Medicine 2024;2967）。

 

Ib期试验结果显示，依沃西单抗联合EC化疗一线治疗ES-SCLC的ORR为80%（JTO February 2025，P233-239）。

 

 

ES-SCLC一线维持治疗：EP化疗+PD-(L)1抑制剂+研究药物方案展现前景，在ETER701试验中，安罗替尼+贝莫苏拜单抗的中位OS达19.3个月；

 

经治ES-SCLC：Tarlatamab基于II期非对照DeLLphi-301试验结果已获FDA批准，中位OS为17.5个月；

 

经治复发/难治ES-SCLC：小型非对照I-II期研究中，新型药物的ORR为30%-60%，中位PFS为4-7个月（靶点为TROP2、B3-H7、SEZ6、DLL3）。

 

Dr.Oselin：我们对小细胞肺癌的研究进展感到兴奋。在历经诸多治疗失败后，我们终于看到了隧道尽头的曙光。在我的报告中，我重点梳理了去年及今年初发表的研究结果和演讲报告。我讨论的主要治疗类别是抗体药物偶联物（ADCs）、各类T细胞活化机制以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）相关疗法。当然，这三类疗法并非小细胞肺癌独有，在非小细胞肺癌领域也有相关研究，但两种疾病的靶点选择存在差异。

 

Dr.Oselin:I am Kersti Oselin.I am a medical oncologist from North Estonia Medical Center in Tallinn，Estonia.I have been a member of the EORTC Lung Cancer Group，and also a member of ESMO for over ten years.It is my great pleasure to be part of the ESMO Scientific Committee and to contribute to the European Lung Cancer Conference.

 

I think everyone is a bit excited at the moment.After so many failures in the treatment of small cell lung cancer，there seems to be light at the end of the tunnel.In my presentation，I tried to focus on the latest publications and presentations from last year and earlier this year.I think the main therapeutic classes we are discussing are ADCs，various mechanisms of T-cell activation and maybe the VEGFRs.These are three main therapeutic classes.Of course，they are not unique to small cell lung cancer.We can talk about the same classes for non-small cell lung cancer，but for SCLC，we have slightly different targets.

 

Dr.Oselin：当ES-SCLC患者一线治疗进展后，疾病基因组的异质性会加剧，治疗难度也会更大。因此，如果必须做出选择，我认为ES-SCLC的未来治疗方向是强化一线治疗——无论是一线采用化疗-免疫联合治疗后接续免疫联合维持治疗，还是替换现有疗效欠佳的一线免疫方案。

 

为了显著改善疗效，我们必须聚焦一线治疗。铂类化疗的问题不在于患者对药物没有反应（多数患者反应良好），而在于复发后疾病性质改变，进而导致治疗难度加大。我将希望寄托于强化一线治疗方案以提升疗效。

 

Dr.Oselin:Once patients have already progressed on first-line treatment，the disease is even more genomically heterogenous，and likely very difficult to treat.So，if I needed to choose，I think the way forward is to intensify first-line treatment，whether it is in combination with chemo-IO followed by IO combinations in the maintenance setting，or replacing the current already less effective IO upfront.To significantly improve outcomes，we need to focus on first-line.The problem with platinum-based chemotherapy is not that the patients don’t respond(the majority respond very well)，but when they relapse，it is a different disease and more difficult to treat.I would rather put my hopes on intensifying and improving outcomes in the first-line setting.